Nobelpreis 2017: Die innere Uhr

Universum

Die Nobelversammlung des Karolinska Institutet hat beschlossen, die Nobelpreisverleihung den Nobelpreis 2017 für Physiologie oder Medizin an folgende Wissenschaftler zu überreichen:
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young für ihre Entdeckungen der molekularen Mechanismen, die den zirkadianen Rhythmus kontrollieren.

Das Leben auf der Erde ist an die Rotation unseres Planeten angepasst. Seit vielen Jahren wissen wir, dass lebende Organismen, einschließlich des Menschen, über eine innere, biologische Uhr verfügen, die ihnen hilft, den regelmäßigen Tagesrhythmus vorauszusehen und sich daran anzupassen. Aber wie funktioniert diese Uhr eigentlich? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young konnten einen Blick in das Innere unserer biologischen Uhr werfen und deren Funktionsweise aufklären. Ihre Entdeckungen erklären, wie Pflanzen, Tiere und Menschen ihren biologischen Rhythmus so anpassen, dass er mit der Erdumdrehung synchronisiert ist.

Unsere innere Uhr

Die meisten lebenden Organismen nehmen die täglichen Veränderungen in der Umwelt vorweg und passen sich an sie an. Im 18. Jahrhundert untersuchte der Astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan Mimosenpflanzen und stellte fest, dass sich die Blätter tagsüber zur Sonne hin öffneten und in der Dämmerung schlossen. Er fragte sich, was passieren würde, wenn die Pflanze in ständige Dunkelheit gestellt würde. Er stellte fest, dass die Blätter unabhängig vom täglichen Sonnenlicht weiterhin ihrer normalen täglichen Schwingung folgten (Abbildung 1). Die Pflanzen schienen ihre eigene biologische Uhr zu haben.

Andere Forscher fanden heraus, dass nicht nur Pflanzen, sondern auch Tiere und Menschen eine biologische Uhr haben, die unsere Physiologie auf die Schwankungen des Tages vorbereitet. Diese regelmässige Anpassung wird als zirkadianer Rhythmus bezeichnet, der von den lateinischen Wörtern circa für „um“ und dies für „Tag“ stammt. Doch wie unsere innere zirkadiane biologische Uhr funktionierte, blieb ein Rätsel.

Das Uhr-Gen

In den 1970er Jahren fragten Seymour Benzer und sein Schüler Ronald Konopka, ob es möglich wäre, Gene zu identifizieren, die den zirkadianen Rhythmus in Fruchtfliegen steuern. Sie zeigten, dass Mutationen in einem unbekannten Gen die zirkadiane Uhr der Fliege stören. Sie nannten diese Genperiode. Aber wie könnte dieses Gen den zirkadianen Rhythmus beeinflussen?

Die Nobelpreisträger, die sich mit Fruchtfliegen beschäftigten, wollten herausfinden, wie die innere Uhr tatsächlich funktioniert. Im Jahr 1984 gelang es Jeffrey Hall und Michael Rosbash in enger Zusammenarbeit an der Brandeis University in Boston und Michael Young an der Rockefeller University in New York, das Perioden-Gen zu isolieren. Jeffrey Hall und Michael Rosbash entdeckten dann, dass PER, das von der Periode kodierte Protein, sich während der Nacht akkumulierte und tagsüber abgebaut wurde. So oszillieren die PER-Proteinspiegel über einen 24-Stunden-Zyklus, synchron mit dem zirkadianen Rhythmus.

Ein selbstregulierender Uhrwerkmechanismus

Das nächste Hauptziel bestand darin zu verstehen, wie solche zirkadianen Schwingungen erzeugt und aufrechterhalten werden können. Jeffrey Hall und Michael Rosbash stellten die Hypothese auf, dass das PER-Protein die Aktivität des Perioden-Gens blockiert. Sie argumentierten, dass das PER-Protein durch eine hemmende Rückkopplungsschleife seine eigene Synthese verhindern und dadurch sein eigenes Niveau in einem kontinuierlichen, zyklischen Rhythmus regulieren könnte.

Das Modell war verlockend, aber einige Teile des Puzzles fehlten. Um die Aktivität des Perioden-Gens zu blockieren, müsste das PER-Protein, das im Zytoplasma produziert wird, den Zellkern erreichen, wo sich das genetische Material befindet. Jeffrey Hall und Michael Rosbash hatten gezeigt, dass sich das PER-Protein während der Nacht im Zellkern ansammelt, aber wie kam es dorthin?
1994 entdeckte Michael Young ein zweites, zeitloses Uhrengen, das für das TIM-Protein kodiert, das für einen normalen zirkadianen Rhythmus erforderlich ist. In eleganter Arbeit zeigte er, dass, wenn TIM an PER gebunden wurde, die beiden Proteine in den Zellkern gelangen konnten, wo sie die Aktivität des Periodengens blockierten, um die hemmende Rückkopplungsschleife zu schließen (Abbildung 2B).

Ein solcher regulatorischer Rückkopplungsmechanismus erklärte, wie diese Oszillation des zellulären Proteinspiegels entstand, aber es blieben Fragen offen. Was kontrollierte die Frequenz der Oszillationen? Michael Young identifizierte ein weiteres Gen, Doubletime, das für das DBT-Protein kodiert, das die Anhäufung des PER-Proteins verzögerte. Dies gab Aufschluss darüber, wie eine Oszillation so eingestellt wird, dass sie einem 24-Stunden-Zyklus besser entspricht.

Die paradigmenwechselnden Entdeckungen der Preisträger etablierten wichtige mechanistische Prinzipien für die biologische Uhr. In den folgenden Jahren wurden weitere molekulare Komponenten des Uhrwerkmechanismus aufgeklärt, wodurch seine Stabilität und Funktion erklärt werden konnten. So identifizierten die diesjährigen Preisträger beispielsweise zusätzliche Proteine, die für die Aktivierung des Perioden-Gens sowie für den Mechanismus, mit dem Licht die Uhr synchronisieren kann, erforderlich sind.

Die Zeit auf unserer menschlichen Physiologie festhalten
Die biologische Uhr ist an vielen Aspekten unserer komplexen Physiologie beteiligt. Wir wissen heute, dass alle mehrzelligen Organismen, einschließlich des Menschen, einen ähnlichen Mechanismus zur Steuerung des zirkadianen Rhythmus nutzen. Ein großer Teil unserer Gene wird durch die biologische Uhr reguliert. Folglich passt ein sorgfältig kalibrierter zirkadianer Rhythmus unsere Physiologie an die verschiedenen Phasen des Tages an. Seit den bahnbrechenden Entdeckungen der drei Preisträger hat sich die zirkadiane Biologie zu einem riesigen und hochdynamischen Forschungsgebiet entwickelt.

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